Maladies mitochondriales

Maladies mitochondriales

Plusieurs équipes travaillent sur les maladies mitochondriales sous la responsabilité de Pierre Rustin.

Physiopathologie et thérapie des maladies mitochondriales

Responsable : Pierre Rustin
Site internet : www.mitoskill.com

Les défauts de la chaîne respiratoire mitochondriale sont reconnus comme à l’origine d’un nombre croissant de maladies chez l’homme. Jusqu’à présent, ces maladies souvent dévastatrices restent essentiellement incurables. Après des années de recherches passionnantes visant à délimiter leurs bases biochimiques et moléculaires, comprendre et trouver comment lutter contre ces maladies représente notre nouveau défi autour duquel s’organisent les six projets de l’équipe.

Lutter contre les conséquences délétères d’un déficit mitochondrial : le cas des mutations du gène AIF

Responsable : Paule Bénit

Les mutations du gène AIF (Apoptosis-Inducing Factor) conduisent chez l’homme et la souris à des atteintes neurologiques majeures qui résultent des altérations de la chaine respiratoire. Nous avons découvert que les conséquences de ces altérations qui se retrouvent dans les cellules en culture des patients, peuvent être atténuées par la Pioglitazone. Nous nous nous efforçons désormais de comprendre le mécanisme d’action de cette molécule.

Étudier la spécificité tissulaire des maladies mitochondriales

Responsable : Malgorzata Rak

L’expression des maladies touchant la chaîne respiratoire, en particulier le complexe I, présente une spécificité tissulaire fascinante. A l’aide de cellules pluripotentes et de leur différenciation en divers types cellulaires, nous tentons d’établir d’une part le rôle des mitochondries dans les phénomènes de différenciation. D’autre part, nous étudierons l’impact des déficits du complexe I de la chaîne respiratoire selon les types cellulaires obtenus. Enfin, nous tentons de caractériser le rôle des sous-unités surnuméraires du complexe I en rapport avec les types cellulaires considérés.

Le projet Alternatives : expression de gènes hétérologues codant des protéines de la chaîne respiratoire

Responsables : Manuel Schiff (Ndi1), Pierre Rustin (AOX)

Certaines protéines, présentes dans les plantes et certains organismes inférieurs mais absents des mammifères, permettent un fonctionnement de la chaîne respiratoire dans des conditions où, en l’absence de ces protéines, la chaîne respiratoire serait bloquée. Il en va ainsi de Ndi1 (Rotenone-resistant internal NADH dehydrogenase), une déshydrogénase monomérique qui peut se substituer au complexe I de la chaîne respiratoire (46 sous-unités), et de l’AOX (alternative oxidase) qui peut se substituer aux complexes III et IV de la chaîne respiratoire. Après avoir établi que l’expression de ces gènes dans des cellules humaines, des mouches ou des souris, était non seulement possible, mais permettait de combattre efficacement des déficits de la chaîne respiratoire, nous explorons, dans le cadre d’une collaboration internationale suivie, l’intérêt de ces gènes dans diverses maladies et situations d’empoisonnement de la chaîne respiratoire.

Comprendre et lutter contre l’ataxie de Friedreich

Responsables : Isabelle Husson, Pierre Rustin

Après avoir montré chez l’homme que les mutations de la frataxine entraînaient un déficit des protéines fer-soufre et que certains symptômes pouvaient être atténués par l’Idébénone, nous avons exploré l’utilisation de la Pioglitazone dans la lutte contre cette maladie. Plus récemment, nous avons montré l’implication possible d’un second gène dans cette pathologie et nous tentons de comprendre les conséquences possibles de la perte d’activité de ce second gène.

Étude de la physiopathologie de maladies humaines dans le poisson zèbre

Responsables : Nadia Soussi-Yanicostas et Constantin Yanicostas

Nous nous intéressons aux étapes précoces du développement du système nerveux central et à la physiopathologie de plusieurs maladies neurodégénératives humaines (l’ataxie de Friedreich, les pathologies de la protéine tau et la maladie d’Alzheimer) en utilisant le poisson zèbre (Danio rerio ou zebrafish). Cet organisme peut être aisément manipulé génétiquement et est particulièrement adapté à l’analyse du comportement des cellules in vivo au sein d’un organisme entier. Nous réalisons actuellement de nouveaux modèles transgéniques pour étudier la pathologie de la protéine tau et de l’ataxie de Friedreich en utilisant les techniques récentes d’annotation du génome (TALEN et CRISPR/Cas9).

Poisson zèbre

Par ailleurs, nous avons développé une approche simple qui permet d’effectuer des criblages de drogues à haut débit basée sur le comportement des larves de poissons zèbres. Cette approche nous a déjà permis de confirmer l’action de nombreuses substances psycho-actives chez le poisson zèbre et nous voulons utiliser ce protocole dans l’avenir pour tenter d’identifier des molécules qui ralentiraient, voire bloqueraient, l’évolution des processus neurodégénératifs.

Le rôle de la Neuroglobine dans les mitochondries

Responsable : Marisol Corral-Debrinski

La Neuroglobine est une protéine mitochondriale dont les propriétés se sont révélées actives dans la lutte contre les dysfonctions mitochondriales dues à des mutations du gène AIF et conduisant à la cécité chez la souris. Dès le printemps 2015 dans l’équipe, ce projet visera à mieux comprendre la fonction mitochondriale de la Neuroglobine et à en étudier l’intérêt dans les atteintes du cerveau résultantes de déficits mitochondriaux.